Oogmelanoom
In het Erasmus MC Rotterdam wordt er veel onderzoek gedaan naar het ontstaan, de ontwikkeling en uitzaaiing van een oogmelanoom. In het ROMS voeren wij analyses uit op het tumor DNA, waardoor we kunnen voorspellen hoe groot de kans is dat een oogmelanoom gaat uitzaaien naar andere organen in het lichaam. Steeds meer patiënten worden tegenwoordig behandeld met niet-invasieve behandelingen, zoals protontherapie en radiotherapie, waardoor we niet van alle patiënten tumor-materiaal beschikbaar hebben en dus geen DNA-analyse kunnen doen. Daarom zijn wij nu ook aan het onderzoeken of wij deze voorspelling kunnen doen met behulp van bloed.
Zo is het bijvoorbeeld bekend dat kankercellen een groot aantal blaasjes uitscheiden, deze worden exosomen genoemd. In het laboratorium isoleren wij deze exosomen uit bloed en onderzoeken wij wat voor eiwitten en genetisch materiaal er op en in de exosomen zit. Door de exosomen van uitgezaaide en niet-uitgezaaide oogmelanomen te vergelijken, hopen wij hierdoor een niet-invasieve biomarker voor oogmelanomen te vinden.
Ons oogmelanoom onderzoek richt zich niet alleen op de diagnose, maar ook op de mechanismen die oogmelanomen doen ontwikkelen. Welke genen spelen een rol in de ontwikkeling van DNA, welke processen in de cel verstoren zij en hoe kunnen wij deze processen herstellen zodat we de groei en uitzaaiing van oogmelanomen tegengaan? Een van de genen waarin wij regelmatig mutaties zien bij uitgezaaide oogmelanomen, is het gen SF3B1. Dit gen is betrokken bij de verwerking van genetisch materiaal in een cel. Een cel kan gezien worden als een fabriek, waarbij eiwitten het werk uitvoeren.
Het DNA van de cel bevat ‘het recept’ voor deze eiwitten en als de cel een eiwit wilt maken moet het eerst een kopie van dit recept maken in de vorm van RNA. In de SF3B1 gemuteerde tumoren is dit proces veel minder nauwkeurig en worden er dus soms afwijkende recepten geproduceerd, met als resultaat dat er afwijkende eiwitten in een cel kunnen voorkomen. Dit kan ervoor zorgen dat een normale cel een kankercel wordt. In ons laboratorium zijn wij daarom op dit moment bezig om te onderzoeken welke eiwitten in afwijkende vorm voorkomen in oogmelanomen.
Ook testen wij de zogenoemde ‘spliceosome-remmers’. Deze remmers zorgen ervoor dat het produceren en verwerken van RNA afgeremd wordt en daardoor nauwkeuriger wordt verwerkt, met als resultaat dat er minder afwijkend RNA en eiwitten in een cel voorkomen. Op dit moment testen wij deze remmers op gekweekte oogmelanoom- cellen, maar wellicht kunnen deze remmers in de toekomst gebruikt worden ter behandeling van oogmelanomen.
Conjunctiva melanoom
Het onderzoek naar conjunctivamelanomen is op dit moment voornamelijk gericht op prognostische factoren, waarbij getracht wordt te voorspellen welke melanomen een grote kans hebben om te metastaseren. Hiervoor wordt in het bijzonder gekeken naar histopathologische factoren en (epi)genetische factoren, waarbij naast bestudering van de
HE-coupes ook gebruik wordt gemaakt van immunohistochemie, next generation sequencing en microRNA profiling. Deze technieken worden toegepast op in paraffine ingebed materiaal, dat resteert nadat het weefsel is verwerkt voor routinediagnostiek. Ter vergelijking met
de resultaten op humaan weefsel en tevens om een uitgangspunt te creëren voor verder onderzoek worden de genoemde technieken ook toegepast op cellijnen. Voorts is ons onderzoek ook gericht op het voorspellen van progressie van primary acquired melanosis naar melanoom, waarbij in eerste instantie met name het immunohistochemisch profiel met betrekking tot chemokinereceptoren is bestudeerd.
Deze aanvullende technieken zijn van belang, niet alleen met het oog op de prognose en daarmee samenhangend de follow-up, maar ook met betrekking tot eventuele gerichte therapieën. Naast voorgenoemde onderzoeken met betrekking tot (pre-)maligne melanocytaire conjunctivale laesies, doen wij ook onderzoek naar histopathologische en
moleculaire parameters, die richting kunnen geven wat betreft de diagnose en de prognose bij talgkliercarcinomen en plaveiselcelcarcinomen binnen de oogpathologie, waarbij we ook gebruik maken van de voorgenoemde microRNA analyse. Verder is er naast de onderzoeken met betrekking tot de oncologie ook samenwerking met de afdeling Immunologie inzake onderzoek naar de pathobiologie van IgG4 gemedieerde ziekten.
Retinaal hemangioblastoom bij Von Hippel Lindau
Retinale hemangioblastomen bij de ziekte van Von Hippel-Lindau (VHL) hebben een grote interfamiliaire en interindividuele variëteit wat betreft uiting en beloop. Eerdere fenotype- genotype correlatiestudies toonden een verschil in prevalentie aan tussen genotypische groepen van VHL kiembaan mutatiedragers. Echter is er niet eerder gekeken naar een relatie tussen het genotype en het optreden van complicaties en behandeluitkomsten.
Uit een pilotstudie in Rotterdam is gebleken dat er een mogelijke relatie is tussen het genotype en het beloop en behandeling van retinale hemangioblastomen. Echter door de kleine patiëntengroep was een statistische analyse beperkt. Daarom is een multicenter studie opgezet waarbij andere academische centra zullen worden betrokken tot het uitbreiden van dit onderzoek.
Daarnaast wordt er niet alleen op kiembaanniveau genetisch onderzoek gedaan, maar wordt er ook onderzoek gedaan op tumormateriaal naar de somatische mutaties.
Er zal niet alleen naar het VHL-gen worden gekeken. Het doel van het onderzoek is om het hele genoom te sequencen op zoek naar genetische variaties die mogelijk betrokken zijn bij het ontstaan en de ontwikkeling van retinale hemangioblastomen. Ook zal er op epigenetisch niveau naar de tumoren worden gekeken middels onderzoek naar de expressie van microRNA’s in de tumoren. Er is echter door de vaak oogsparende behandelingen weinig tumormateriaal beschikbaar. Er zal een internationaal samenwerkingsverband worden opgezet om meer tumormateriaal te verzamelen en een gevalideerd onderzoek op te zetten.
Talgkliercarcinoom
- Retrospectieve analyse van de patiënten met perioculaire talgkliercarcinomen betreffende de pathologie volgens huidige systematiek, behandelingen en de outcome in OZR-EMC.
- Retrospectieve vergelijkende studie van de outcome van patiënten met een talgkliercarcinoom (NKI-EMC geïnitieerde studie in samenwerking met OZR en Royal Marsden Hospital UK)
- Micro-RNA in formaline gefixeerd weefsel waarbij we onderzoeken of we onderscheid kunnen maken tussen Talgkliercarcinoom en OSN; of er verschillen zijn aan te tonen tussen de laaggradige en agressieve tumoren; en of er markers zijn die kunnen voorspellen welke therapieën potentieel geschikt kunnen zijn om patiënten met agressieve tumoren of uitzaaiingen te behandelen aangezien er ivm de zeldzaamheid van de afwijkingen geen RCT’s zullen komen om te bepalen welke therapieën beter zijn (OZR-EMC). (SWOO sponsored)
